寒冷性荨麻疹作为物理性荨麻疹中最常见的类型之一，其特征是皮肤在接触冷刺激后出现风团、红斑和瘙痒等局部反应。这种疾病不仅影响患者的生活质量，还可能在极端情况下引发全身性过敏反应，因此深入理解其局部反应的病理生理过程对于疾病的诊断、治疗和预防具有重要意义。本文将从寒冷刺激的感知与传导、免疫系统的异常激活、炎症介质的释放与作用、皮肤局部微环境的改变以及遗传与环境因素的调控等多个方面，系统阐述寒冷性荨麻疹局部反应的复杂病理生理机制。
寒冷刺激的感知与传导机制
皮肤作为人体最大的器官，是抵御外界环境刺激的第一道屏障，同时也是感知温度变化的重要感觉器官。在寒冷性荨麻疹患者中，皮肤对寒冷刺激的感知和传导过程存在异常，这构成了局部反应发生的起始环节。
皮肤中的温度感受器主要包括冷觉感受器和温觉感受器，它们本质上是一类游离神经末梢，广泛分布于表皮和真皮浅层。冷觉感受器对低温刺激高度敏感，当皮肤接触到冷刺激（如冷水、冷空气或冷物体）时，冷觉感受器被激活。在正常生理情况下，冷觉感受器的激活会通过神经传导通路将信号传递至中枢神经系统，产生冷觉，并引发一系列生理调节反应，如血管收缩以减少热量散失。
然而，在寒冷性荨麻疹患者中，冷觉感受器的功能可能发生改变。研究表明，患者皮肤中的冷觉感受器可能存在数量增多或敏感性增高的情况，导致其对正常生理范围内的寒冷刺激也能产生过度反应。此外，冷觉感受器的离子通道可能存在异常。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和瞬时受体电位锚蛋白亚型1（TRPA1）是与温度感知相关的重要离子通道，虽然TRPV1主要感受热刺激，但有研究发现其在寒冷性荨麻疹的发病中可能也发挥一定作用。而TRPA1则被认为是主要的冷觉感受器离子通道之一，在寒冷刺激下可被激活，导致钙离子内流，产生动作电位。寒冷性荨麻疹患者的TRPA1通道可能存在功能亢进，使得寒冷刺激更容易触发神经冲动的产生。
冷觉感受器被激活后，产生的神经冲动通过外周神经纤维（主要是Aδ纤维和C纤维）传导至脊髓背根神经节，然后进一步上传至大脑皮层的感觉中枢。在这个传导过程中，神经递质的释放和传递可能发生异常。例如，P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽不仅参与痛觉和温度觉的传导，还具有调节免疫和炎症反应的作用。寒冷性荨麻疹患者在寒冷刺激下，外周神经末梢可能释放过多的这些神经肽，从而不仅传递冷觉信号，还可能直接或间接激活局部的免疫细胞，启动后续的免疫反应。
免疫系统的异常激活途径
免疫系统的异常激活是寒冷性荨麻疹局部反应发生的核心环节，涉及肥大细胞、嗜碱性粒细胞等免疫细胞的活化以及免疫球蛋白E（IgE）介导的免疫反应等多个方面。
肥大细胞是寒冷性荨麻疹发病过程中最重要的效应细胞之一，主要分布于真皮浅层的血管周围、神经末梢和毛囊周围。在正常情况下，肥大细胞处于静息状态，胞质内含有大量的嗜碱性颗粒，储存有组胺、肝素、蛋白酶等多种炎症介质。当受到特定刺激时，肥大细胞被激活，发生脱颗粒，释放颗粒内的炎症介质，引发炎症反应。
在寒冷性荨麻疹患者中，肥大细胞的活化机制较为复杂，目前认为主要与IgE介导的Ⅰ型超敏反应有关，但也存在非IgE介导的途径。
IgE介导的途径是寒冷性荨麻疹经典的发病机制。患者体内可能存在针对寒冷相关抗原的特异性IgE抗体。这些特异性IgE抗体的产生可能与患者既往的过敏史、感染史或环境暴露有关。当寒冷刺激作用于皮肤时，可能导致皮肤局部蛋白质的构象发生改变，暴露出新的抗原表位，或者使原本隐藏的自身抗原得以释放。这些抗原可与肥大细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）结合的特异性IgE抗体发生交联，形成抗原 - 抗体复合物。FcεRI的交联会触发肥大细胞内的信号转导 cascade，包括 Lyn 激酶的激活、磷脂酶 Cγ的活化、三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的生成等。IP3可作用于内质网上的IP3受体，导致细胞内钙离子释放，使细胞内钙离子浓度升高。升高的钙离子浓度是触发肥大细胞脱颗粒的关键信号，同时还能激活多种酶，如丝氨酸蛋白酶、组胺释放因子等，进一步促进炎症介质的释放。
除了IgE介导的途径外，非IgE介导的肥大细胞活化途径在寒冷性荨麻疹中也可能发挥作用。寒冷刺激可能直接作用于肥大细胞，通过物理或化学方式改变肥大细胞膜的稳定性，导致其脱颗粒。例如，寒冷可能引起细胞膜脂质双层的相变，影响膜蛋白的功能和离子通道的通透性，进而触发细胞内信号通路。此外，寒冷刺激还可能激活补体系统，产生补体片段（如C3a、C5a），这些补体片段可直接作用于肥大细胞表面的补体受体，导致肥大细胞活化。研究发现，部分寒冷性荨麻疹患者的血清中存在冷球蛋白或冷纤维蛋白原，这些物质在低温下可发生沉淀或聚集，激活补体系统，间接导致肥大细胞活化。
嗜碱性粒细胞是另一种参与寒冷性荨麻疹免疫反应的重要免疫细胞。与肥大细胞类似，嗜碱性粒细胞表面也表达FcεRI，可通过IgE抗体与抗原结合而被激活。激活的嗜碱性粒细胞同样能释放组胺等炎症介质，参与局部炎症反应。虽然嗜碱性粒细胞在皮肤中的数量相对较少，但其在全身免疫调节中的作用不容忽视，可能与寒冷性荨麻疹的系统性症状有关。
炎症介质的释放与作用
肥大细胞和嗜碱性粒细胞等免疫细胞被激活后，会释放多种炎症介质，这些炎症介质是导致寒冷性荨麻疹局部皮肤反应（如风团、红斑、瘙痒）的直接原因。炎症介质的释放具有快速相和延迟相两个阶段，不同阶段释放的介质种类和作用机制有所不同。
组胺是寒冷性荨麻疹中最重要的炎症介质之一，主要储存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。在免疫细胞活化后的快速相（数分钟内），颗粒通过胞吐作用释放组胺。组胺释放后，可与皮肤局部血管内皮细胞、平滑肌细胞和神经末梢等靶细胞表面的组胺受体结合，发挥多种生物学效应。
组胺H1受体主要分布于血管内皮细胞和支气管平滑肌细胞表面。组胺与H1受体结合后，可激活内皮细胞内的信号通路，导致内皮细胞释放一氧化氮（NO）等血管活性物质。NO具有强烈的血管扩张作用，可使局部小血管扩张，通透性增加，血液中的液体和蛋白质渗出到组织间隙，形成风团和红斑。同时，组胺还可刺激皮肤神经末梢的H1受体，引起瘙痒感。组胺H2受体主要分布于胃壁细胞和血管平滑肌细胞，参与胃酸分泌和血管扩张的调节，在寒冷性荨麻疹中可能也有一定作用，但其重要性不如H1受体。
除了组胺外，肥大细胞还会释放多种蛋白酶，如类胰蛋白酶、糜蛋白酶等。类胰蛋白酶是肥大细胞特异性的蛋白酶，释放后可作用于周围组织的蛋白质成分，如细胞外基质中的纤维连接蛋白、层粘连蛋白等，导致组织损伤和结构破坏。同时，类胰蛋白酶还可激活蛋白酶激活受体（PARs），特别是PAR - 2。PAR - 2激活后可进一步促进炎症反应，如刺激内皮细胞表达黏附分子，招募白细胞浸润，以及促进其他炎症介质（如前列腺素、白三烯）的合成和释放。糜蛋白酶则可降解补体成分和细胞因子，调节免疫反应的强度和持续时间。
白三烯（LTs）和前列腺素（PGs）是另一类重要的脂质炎症介质，它们在寒冷性荨麻疹的延迟相反应中发挥重要作用。肥大细胞和嗜碱性粒细胞在活化过程中，细胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下释放花生四烯酸，花生四烯酸通过5 - 脂氧合酶途径生成白三烯（如LTC4、LTD4、LTE4），通过环氧化酶途径生成前列腺素（如PGE2、PGF2α）。
白三烯，尤其是LTC4、LTD4和LTE4（合称cysteinyl leukotrienes，CysLTs），具有强烈的血管活性作用。它们可与血管内皮细胞和支气管平滑肌细胞表面的CysLT受体结合，引起血管扩张和通透性增加，其作用强度比组胺更强且持续时间更长。此外，CysLTs还可招募嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润到皮肤局部，参与炎症反应的放大和维持。
前列腺素E2（PGE2）具有双重作用，一方面可引起血管扩张，增加血管通透性，加重水肿；另一方面，在一定浓度下可能具有抗炎作用，调节炎症反应的平衡。前列腺素F2α（PGF2α）则主要引起血管收缩和支气管平滑肌收缩，但在皮肤局部可能通过其他机制参与炎症反应。
细胞因子和趋化因子也是寒冷性荨麻疹炎症反应中的重要介质。肥大细胞激活后可释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 4（IL - 4）、白细胞介素 - 6（IL - 6）、白细胞介素 - 8（IL - 8）等多种细胞因子和趋化因子。TNF - α是一种重要的促炎细胞因子，可激活内皮细胞，使其表达更多的黏附分子（如ICAM - 1、VCAM - 1），促进中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞黏附于血管内皮并向炎症部位迁移。IL - 4和IL - 6参与免疫调节，IL - 4可促进B细胞增殖和IgE抗体的合成，加剧过敏反应；IL - 6则与炎症的全身反应（如发热）有关。IL - 8是一种强效的中性粒细胞趋化因子，可招募大量中性粒细胞到达皮肤局部，中性粒细胞释放的溶酶体酶和活性氧物质可进一步加重组织损伤和炎症反应。
皮肤局部微环境的改变
寒冷性荨麻疹局部反应的发生不仅与免疫系统的异常激活和炎症介质的释放有关，还涉及皮肤局部微环境的改变，包括血管舒缩功能异常、神经末梢敏感性增加以及皮肤屏障功能受损等，这些改变共同参与了风团、红斑和瘙痒等临床症状的形成。
血管舒缩功能异常是寒冷性荨麻疹皮肤局部最显著的改变之一。正常情况下，皮肤血管的舒缩受神经和体液因素的调节，以维持皮肤的正常温度和血流。在寒冷刺激下，皮肤血管首先发生收缩，以减少热量散失。而在寒冷性荨麻疹患者中，寒冷刺激引发的血管反应呈现先收缩后扩张的异常模式。
在寒冷刺激初期，由于冷觉感受器的激活和交感神经的兴奋，皮肤局部小血管（主要是小动脉和微动脉）发生收缩，导致局部血流减少，皮肤苍白。这一阶段通常较为短暂。随后，由于肥大细胞等免疫细胞释放的组胺、NO、CysLTs等炎症介质的作用，血管内皮细胞功能发生改变，血管平滑肌舒张，小血管扩张。血管扩张导致局部血流量增加，皮肤出现红斑。同时，血管内皮细胞之间的紧密连接被破坏，血管通透性显著增加，血液中的血浆蛋白、液体和白细胞等成分渗出到真皮乳头层和表皮下，形成局部水肿，即风团。风团的大小和形状取决于炎症介质释放的范围和程度，严重时可融合成片。
血管舒缩功能的异常还与局部血流动力学的改变有关。血管扩张和通透性增加导致局部组织间隙液压升高，压迫周围血管，可能在一定程度上限制血流，但炎症介质的持续作用会维持血管的扩张状态，使得局部充血和水肿得以持续。此外，血管内皮细胞损伤可能导致血小板的聚集和活化，形成微血栓，进一步影响局部血液循环，加重组织缺氧和炎症反应。
皮肤神经末梢的敏感性增加是导致寒冷性荨麻疹患者瘙痒症状的重要原因。如前所述，肥大细胞释放的组胺、P物质、CGRP等炎症介质可直接作用于皮肤神经末梢的相应受体，降低神经末梢的兴奋阈值，使其对轻微的机械刺激或化学刺激都能产生强烈的瘙痒感。
组胺与神经末梢的H1受体结合后，可激活神经末梢内的信号通路，产生动作电位，通过感觉神经纤维传递至中枢神经系统，产生瘙痒感觉。P物质和CGRP等神经肽不仅参与神经传导，还可促进肥大细胞进一步释放炎症介质，形成“神经 - 免疫”恶性循环。此外，炎症反应导致的局部组织损伤和缺氧，可产生一些代谢产物（如乳酸、组胺等），这些代谢产物也可刺激神经末梢，加重瘙痒感。
皮肤屏障功能受损在寒冷性荨麻疹的发病中可能起到协同作用，并影响疾病的慢性化过程。皮肤屏障主要由角质层、角质形成细胞间的连接结构（如紧密连接）以及皮肤表面的皮脂膜构成，其主要功能是防止水分丢失和外界有害物质的侵入。
寒冷刺激本身可导致皮肤角质层含水量降低，皮脂分泌减少，皮脂膜稳定性下降，从而破坏皮肤屏障功能。此外，肥大细胞释放的蛋白酶（如类胰蛋白酶）可降解角质形成细胞间的连接蛋白（如桥粒芯糖蛋白），破坏角质层的结构完整性。皮肤屏障功能受损后，外界环境中的过敏原、刺激物更容易侵入皮肤，激活免疫系统，诱发或加重寒冷性荨麻疹的局部反应。同时，屏障功能受损导致的皮肤干燥和脱屑，也可进一步刺激神经末梢，加重瘙痒症状，促使患者搔抓，进一步破坏皮肤屏障，形成“瘙痒 - 搔抓 - 屏障破坏 - 瘙痒加重”的恶性循环。
遗传与环境因素的调控作用
寒冷性荨麻疹的发生发展是遗传因素和环境因素共同作用的结果。遗传因素决定了个体对寒冷刺激的易感性，而环境因素则在疾病的触发和加重中发挥重要作用。
遗传因素在寒冷性荨麻疹的发病中起重要作用，多项研究表明寒冷性荨麻疹具有一定的家族聚集倾向。家族性寒冷性荨麻疹是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其发病与遗传突变密切相关。目前已发现家族性寒冷性荨麻疹与CIAS1基因（NLRP3基因）突变有关，该基因编码NLRP3蛋白，是炎症小体的核心组成部分。NLRP3炎症小体在感知细胞损伤和病原体感染后被激活，促进促炎细胞因子（如IL - 1β、IL - 18）的成熟和释放。CIAS1基因突变可导致NLRP3炎症小体功能异常激活，使得患者在寒冷刺激下产生过度的炎症反应。
与家族性寒冷性荨麻疹不同，获得性寒冷性荨麻疹的遗传基础更为复杂，可能涉及多个基因的协同作用。候选基因研究发现，一些与免疫调节、炎症反应和温度感知相关的基因多态性可能与获得性寒冷性荨麻疹的发病风险相关。例如，FcεRI基因的多态性可能影响肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcεRI的表达水平和功能，从而影响IgE介导的免疫反应强度。TRPA1、TRPV1等温度感知离子通道基因的多态性可能导致离子通道功能异常，增加个体对寒冷刺激的敏感性。此外，细胞因子基因（如IL - 4、IL - 10、TNF - α）的多态性可能影响细胞因子的分泌水平，进而调节炎症反应的程度。
环境因素在寒冷性荨麻疹的触发和加重中扮演着重要角色，即使是具有遗传易感性的个体，也需要在环境因素的作用下才会发病或表现出临床症状。
寒冷刺激的强度、持续时间和频率是最重要的环境因素。一般来说，寒冷刺激的强度越大（温度越低）、持续时间越长、频率越高，越容易诱发寒冷性荨麻疹的局部反应。例如，长时间接触冷水（如游泳）或在寒冷天气中暴露皮肤（如冬季户外活动），比短暂接触冷空气更容易引发症状。此外，皮肤潮湿时对寒冷刺激的敏感性增加，因为水分蒸发会带走更多热量，导致局部温度迅速下降。
感染因素可能与寒冷性荨麻疹的发病有关。病毒感染（如感冒病毒、EB病毒）和细菌感染（如链球菌感染）可能通过改变机体的免疫状态，诱发或加重寒冷性荨麻疹。感染可导致免疫系统的活化，产生大量的炎症介质和细胞因子，打破免疫耐受，使机体对寒冷刺激的敏感性增加。
食物和药物因素也可能影响寒冷性荨麻疹的发生。某些食物（如海鲜、鸡蛋、牛奶等）中含有的蛋白质可能成为过敏原，诱发IgE介导的免疫反应，加重寒冷性荨麻疹的症状。此外，一些食物添加剂（如防腐剂、色素）也可能具有刺激性，诱发或加重皮肤反应。某些药物（如阿司匹林、非甾体抗炎药）可能通过抑制环氧化酶的活性，影响前列腺素的合成，从而改变炎症反应的平衡，诱发寒冷性荨麻疹或加重症状。
精神心理因素在寒冷性荨麻疹的发病中也起到一定的调节作用。长期的精神紧张、焦虑、抑郁等不良情绪可通过神经 - 内分泌 - 免疫网络影响机体的免疫功能。例如，应激可导致下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA轴）激活，释放糖皮质激素。短期适量的糖皮质激素具有抗炎作用，但长期慢性应激导致的糖皮质激素持续升高可能抑制免疫系统的功能，降低机体对寒冷刺激的抵抗力；另一方面，应激还可促进交感神经兴奋，释放去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质，这些物质可直接作用于肥大细胞，促进其脱颗粒，诱发或加重局部反应。
总结与展望
寒冷性荨麻疹局部反应的病理生理过程是一个涉及多个系统、多种细胞和分子共同参与的复杂网络。从寒冷刺激的感知与传导，到免疫系统的异常激活，再到炎症介质的释放与作用，以及皮肤局部微环境的改变，每个环节都存在异常调控，最终导致风团、红斑、瘙痒等临床症状的出现。遗传因素决定了个体的易感性，而环境因素则通过多种途径触发和加重疾病过程。
尽管近年来对寒冷性荨麻疹病理生理机制的研究取得了一定进展，但仍有许多问题有待进一步阐明。例如，寒冷刺激如何特异性地激活免疫系统的具体分子机制、不同炎症介质之间的相互作用和调控网络、皮肤屏障功能受损与免疫系统异常激活之间的因果关系以及遗传因素与环境因素相互作用的具体方式等。深入研究这些问题，将有助于开发更加特异性的诊断标志物和治疗靶点。
在治疗方面，目前寒冷性荨麻疹的治疗主要以抗组胺药物（尤其是第二代H1受体拮抗剂）为主，但其对部分患者疗效不佳，且无法根治疾病。未来的治疗策略可能需要针对疾病的多个环节进行干预，如靶向抑制肥大细胞活化、阻断炎症介质的作用、调节免疫细胞功能、修复皮肤屏障等。随着对病理生理机制的深入理解，相信将会有更多新型治疗方法（如生物制剂、小分子抑制剂等）应用于临床，为寒冷性荨麻疹患者带来更好的治疗效果。
此外，加强对患者的健康教育，指导患者避免寒冷刺激、注意保暖、保护皮肤屏障以及管理精神心理因素等，对于预防疾病发作和减轻症状也具有重要意义。通过多学科协作（皮肤科、免疫学、生理学、心理学等），综合运用基础研究和临床实践的成果，将不断推动寒冷性荨麻疹诊疗水平的提高，改善患者的生活质量。
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